La présence de particules dans les formulations liquides est un problème majeur, tant pour les préparations injectables que pour les formulations parentérales et per os.
Également appelées particules inattendues ou non dissoutes, elles peuvent être de différentes natures :
– Exogènes : poussières, particules métalliques, particules de joint (par ex: silicone/PTFE)
– Endogènes à la solution : le principe actif peut précipiter/recristalliser.
Plusieurs types de recristallisation du principe actif
Le principe actif de départ, cristallin ou amorphe (typiquement très soluble, lyophilisat), est solubilisé.
Une recristallisation se produit à partir de la solution (particule indésirable).
Trois types de recristallisations peuvent apparaître :
1. Une forme plus stable du principe actif que la forme initiale utilisée pour la reconstitution de la formulation liquide (polymorphe/hydrate/solvate) ;
2. Lorsque la forme libre de l’API est insoluble, un sel peut être préparé pour améliorer la solubilisation. Cependant, une dismutation du sel peut se produire, entraînant une recristallisation de la forme libre ;
3. Situation rare (mais toujours possible !) : formation d’un cocristal à faible solubilité entre un excipient et l’API.
Identifier la cause profonde
De multiples causes et origines sont possibles, c’est pourquoi la particule doit être identifiée chimiquement : s’agit-il d’un API ? d’un morceau de joint en silicone ? d’autre chose ?
• Si elle est exogène, il faut trouver l’origine de la pollution pour l’éliminer;
• S’il s’agit d’un API (et donc origine endogène), il faut rechercher la nature du solide qui constitue les particules. Il est nécessaire de caractériser physiquement le type de cristallisation.
Une fois la nature de la particule identifiée (cocristal, hydrate, etc.), il faut comprendre la cause de son apparition, c’est-à-dire décrire les équilibres impliqués (par ex: les courbes de solubilité).
Soumettre des solutions, évaluer la faisabilité et prévenir
Déterminer les voies de résolution implique d’évaluer la conformité/faisabilité du développement pharmaceutique. Modifier la concentration de l’ingrédient actif, adapter la composition du véhicule, modifier le pH, changer d’excipient sont quelques-unes des solutions potentielles.
Il est donc essentiel de pouvoir caractériser les particules et de comprendre leurs équilibres.
Il est également essentiel de bien connaître les formes cristallines du produit, et plus particulièrement celles que l’on ne souhaite pas obtenir*, afin de pouvoir proposer des solutions dès le début du développement pour éviter ce problème ou le résoudre lors de trouble shooting.
*Les screening sont le meilleur moyen d’identifier les formes cristallines.
En conclusion, la présence de particules indésirables dans les formulations liquides est un problème récurrent.
Elle peut être traitée lors de trouble shooting, mais aussi très en amont du développement, et ainsi être évitée.
Holodiag, spécialiste de l’état solide et des procédés de cristallisation, possède l’expertise et les équipements nécessaires pour vous accompagner sur ces sujets.
