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Particules indésirables dans une formulation liquide

Les particules dans les formulations liquides sont une réelle préoccupation, voire un sujet critique pour les produits injectables mais également les parentéraux et per os.

Nommées particules inattendues, non dissoutes, indésirables ou indésirées, elles peuvent être de différentes natures:

– Exogènes, c’est-à-dire sous forme de poussière, de particules métalliques, de particules de joints (par exemple silicone/PTFE)
– Ou, endogènes à la solution car l’API peut précipiter/recristalliser.

Solid State Analysis

Solid State Screening

Crystallization Process

Il existe plusieurs types de recristallisation d'API

L’API de départ, cristallin ou amorphe (typiquement à solubilité élevée, un lyophilisat), est solubilisé.

De cette solution, une recristallisation (indésirable) peut se produire.

Il en existe trois types:

1. Une forme plus stable de l’API que sa forme initiale utilisée pour la reconstitution de la formulation liquide (polymorphe/hydrate/solvate);

2. Lorsque la forme libre n’est pas soluble, un sel peut être préparé pour améliorer la solubilisation. Cependant, une dissociation du sel peut se produire, conduisant à une recristallisation de la forme libre;

3. Situation rare (mais pas impossible!), apparition d’un co-cristal, entre un excipient et l’API, ayant une faible solubilité.

Identifier la root cause

De multiples causes et origines sont possibles, c’est pourquoi la particule doit être identifiée chimiquement: est-ce de l’API ? un morceau de joint en silicone ? autre chose ?

– Si elle est exogène, il faut retrouver l’origine de la contamination pour l’éliminer;
– S’il s’agit de l’API (donc endogène), quelle est la nature du solide qui constitue les particules ? Il est nécessaire de caractériser physiquement le type de cristallisation.

Une fois la nature de la particule identifiée (co-cristal, hydrate, etc), il est nécessaire de comprendre la cause de son apparition, c’est-à-dire décrire les équilibres en jeu (courbes de solubilité par exemple).

Proposer des solutions, évaluer les faisabilités et prévenir

La détermination des voies de résolution impliquera d’évaluer leur conformité/faisabilité avec un développement pharma. Changer la concentration de l’API, adapter la composition du véhicule, modifier le pH, changer d’excipient sont quelques-unes des solutions potentielles.

Il est donc nécessaire de caractériser les particules et de comprendre les équilibres mis en jeu.

Il est également essentiel d’avoir une bonne connaissance des formes cristallines du produit, aussi et surtout des formes cristallines que l’on NE souhaite PAS obtenir*, afin de pouvoir envisager des solutions dès le début (au développement) pour éviter ce problème. Ou en trouble shooting pour le résoudre.

*Les screenings sont la meilleure manière d’identifier les différentes formes cristallines.

Conclusion

En conclusion, la présence de particules indésirables dans les formulations liquides est un problème récurrent.

Ce dernier peut être traité via le trouble shooting mais également en amont pour ainsi être évité (gain de temps et de budget).

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